청각학회 심포지움

좌장 : 이상흔 ( 경북의대 )

Overview of Hereditary Hearing Loss

경북의대 이비인후과학교실    이  상  흔

SyndromicHereditary Hearing Loss

성균관대학교 의과대학  이비인후과학교실     홍  성  화

비증후군성 유전성 난청

소리이비인후과 박홍준

유전성 난청 연구에서 동물모델의 중요성

서울대학교 의과대학 이비인후과학교실 오승하

유전 상담의 실제

성균관의대 삼성서울병원 진단검사의학과 김종원

Overview of Hereditary Hearing Loss

경북의대 이비인후과학교실

이 상 흔

신생아의 경우 1000명당 1명은 난청을 가지고 태어나고 고위험군의 경우는 100명당 1명으로 그 빈도가 훨씬 증가되어 난청은 선천성이나 후천성 질환중 가장 흔한 질환중의 하나이며 그 원인으로서는 절반이 유전성으로 발생된다. 유전성 난청은 선천성으로나 출생 후부터 나타나는데 난청 형태도 여러 종류이나 이중 감각신경성난청이 가장 흔하다.

또한 유전성 난청은 동반 증상에 따라서 증후군과 비증후군으로 나누게 되고 대부분의 경우는 청각 장애만을 나타내는 비증후군성 난청에 해당된다. 비증후군성 난청은 다시 유전의 형태에 따라 우성, 열성, X-linked와 미토콘드리아성으로 분류되는데 열성유전이 75-80%를 차지하고 있다. 유전성 난청의 발생은 인종과 민족간에 많은 차이를 보이고 있기 때문에 우리나라의 경우도 단일 민족으로서 훨씬 고유한 유전 형태가 존재하리라고 예상된다. 국내서도 최근 유전성질환에 관한 관심이 높아져 그동안 소수의 연구자에 의해 GJB2 유전자 검색을 통하여 국내의 돌연변이형태가 235delG로 서양의 35delG 와 차이가 있음을 보고하였고 미토콘드리아성 난청연구와 유전성 동물모델을 이용하여 유전성 난청을 재현하고 있다. 유전성 난청의 경우는 대개 그 정도가 심하여 조기 진단과 적극적인 청각재활을 시행하지 않을 경우 언어장애를 동반하여 정상적인 사회생활에 많은 어려움이 있으므로 신생아 난청선별검사와 함께 조기에 유전자적 counseling이 무엇보다도 필요하다. 아울러 한국인 전체의 유전자와 돌연변이검색을 위하여서는 전국적인 공동 검색프로그램을 활용하도록 해야 하며 이를 위해서는 학회나 국가적인 차원에서 우선 지원과 관심을 집중해야 할 것으로 생각된다.

SyndromicHereditary Hearing Loss

성균관대학교 의과대학  이비인후과학교실

홍 성 화

청력 장애를 원인별로 분류하면 40  50%는 비유전적이며 50  60%는 유전적 요인에 의한 것으로 분류하고 있으며 신생아들에 대한 처치가 개선되고 예방 접종 프로그램 등이 개선되면서 비유전적 요인에 난청의 비율이 낮아지고 상대적으로 유전적 요인에 의한 난청의 비율이 증가하는 추세이다. 유전적 요인 중 60 70%는 다른 임상적 특성이 없는 비증후군에 속하며 나머지 30  40%는 다른 임상적 특성을 동반하는 증후군과 관련되어 있으며 이와 같이 청력 장애를 동반하는 증후군은 약 300  400 종류가 있다.

특히 신생아 청력 선별 검사 (Universal Newborn Hearing Screening)와 조기 중재를 통해 청력과 언어 재활이 급속도로 개선되고 있는 상황에서 유전성 난청의 조기 진단은 매우 중요한 의의를 가지고 있다. 유전성 난청이 의심되는 경우 정확한 병력과 가족력, 이학적 검사, 청력검사, 특수 검사 등을 통하여 진단할 수 있으며 증후군성 난청은 동반된 임상적 특성을 숙지하여 응용하는 경우 비증후군성 난청과는 달리 비교적 용이하게 병명을 추정할 수 있다. 특히 이비인후과 영역에서 쉽게 접할 수 있는 모발 색깔, 안면 모양, 눈 색깔, 이개 및 이개 주변의 병변 등을 면밀히 관찰하는 것이 진단에 많은 도움을 줄 수 있으며 다른 과와의 협진으로 더욱 쉽게 진단을 내릴 수 있게 된다. 본 발표에서도 몇 가지 흔한 증후군성 난청을 소개하고 토의하고자 한다.

또한 유전학과 분자생물학의 발달로 1992 년 Waadenburg 증후군의 원인 유전자인 PAX3를 발견한 후 지속적으로 증후군성 난청의 원인 유전자를 찾고 있으며 그 유전자의 기능을 파악하고 있다.

이렇게 유전적 난청의 임상적 중요성이 강조되고 있는 시점에서 이비인후과 의사들은 유전적 난청의 특성과 청신경계의 분자생물학적 특성을 이해하고 타과들과 유기적인 관계를 유지하여 유전적 난청을 진단하고 치료와 예방을 할 수 있도록 노력하여야 할 것으로 생각한다.

비증후군성 유전성 난청

소리이비인후과 박홍준

대략 지구상에서 7천만 명에 이르는 사람이 난청을 겪고 있으며 신생아 천 명당 1-3명이 고도의 난청을 갖고 출생한다. 이 숫자의 절반은 유전적인 요인에 의하여 발생되며 이중 70-80%는 비증후군성 유전성 난청, 즉 신체의 다른 부위에는 이상이 없으며 오직 청각장애만을 나타내는 유전적인 질환이다.

Human Genome Project의 발전, cochlea-specific cDNA library와 난청의 동물모델들은 난청의 원인유전자 발굴에 많은 기여를 하였으며 현재까지 34개(우성 17개, 열성 17개)의 원인유전자와 90여 개에 이르는 연관 유전자좌가 발견 되었다.

난청을 유발하는 유전자는 대부분 정상적으로 와우 내에서 중요한 역할을 하는 단백질을 형성하고 있으며 몇 가지로 구분될 수 있다. 그 첫째는 와우 내 전해질과 endolymph의 평형에 기여하는 단백질이며, 둘째는 내이 유모세포의 구조를 이루는 단백질, 셋째는 세포 외 기질을 형성하는 단백질, 넷째Transcription factor와 기타의 유전자들이다.

1.	전해질 및 endolymph equilibrium : 세포내 간극 단백질을 이루고 있는 Connexin 계열의 유전자(GJB2, 3, 6등)들이다. 이중 GJB2유전자는 유럽계 백인에서 유전성 난청의 30-40%에서 원인이 될 만큼 주된 원인이며 한국인에게서도 원인 불명의 난청 5-10% 에서 돌연변이가 발견되었다 (박 등 Laryngoscope, 2000, 박 등 한이인지 2000). 서양에서 발견된 돌연변이는 35delG인데 비하여 한국인에게서는 235delC의 형태로 민족에 따라서 현저한 차이가 관찰되고 있다. 전해질과 관련된 또 다른 유전자는 SLC26A4 유전자로 와우 내의 음이온 조절에 중요한 역할을 담당하는 유전자이다.  Pendrin이라는 단백질을 만들어내며 돌연변이시에 난청과 갑상선 비대를 나타내는 Pendred 증후군, 혹은 난청만을 나타내는 DFNB4 질환의 원인이 되는 유전자이다. 서양에서는 난청의 약 7-10%에서 원인이 된다고 알려져 있다. 국내에서는 이에 대한 자료가 알려지지 않았으나 최근에 연구결과 국내에서도 10%에 가까운 유전성 난청에서 SLC26A4 유전자의 돌연변이를 관찰할 수 있었다 (박 등 J Med Genet, 2003).

2.	유모세포의 골격을 이루는 단백질 : 유모세포의 stereocilia에서 관찰되는Unconventional myosin계열의 유전자들 (MYO7A, MYO15, MYO6 등) 의 돌연변이는 인간에게서 난청을 유발할 뿐만 아니라 동물모델을 이용하여 많은 연구가 진행되고 있다.

3.	세포외 기질의 구조를 이루는 단백질 : TECTA는 a-tectorin을 형성하며tectorial membrane을 구성하는 중요한 단백질로서 우성, 열성 난청에 관여하고 있으며COCH 는 돌연변이시 spiral ligament와 limbus세포를 손상키는 유전성 난청의 원인유전자로 알려져 있다.

4.	Transcription factor 및 기타 : 발생과 관련된 EYA1, 4 등이 보고되었으며 그 외에도 TMPRSS3와 같이 특정 효소와 관계된 유전자 및 mitochondria와 관련된 돌연변이도 유전성 난청의 원인으로 보고되었다.

유전성 난청은 인종이나 민족간에 서로 다른 차이를 나타낸다. 따라서 외국에서 발견된 난청 유전자나 돌연변이와는 서로 다른 한국인 만의 고유한 유전적 특성이 예측되고 있으나 국내에서는 이에 대한 연구 및 관심이 최근까지도 진부한 상태이다.  난청과 가장 가깝게 위치하고 있는 이비인후과 의사의 한국인 유전성 난청에 대한 이해과 관심이 절실하게 요구되는 바이다.

유전성 난청 연구에서 동물모델의 중요성

서울대학교 의과대학 이비인후과학교실 오승하

유전성 난청과 관련된 유전자의 기능을 규명하는데 있어 돌연변이 동물을 이용하는 것은 생물정보학의 발달과 함께 21세기 post-genome 시대의 중요한 방법이 되고 있다. 특히 유전학적, 형태학적 및 생리학적으로 비교적 인간에 가까우며 최근 전체 genome의 염기서열이 밝혀진 마우스의 돌연변이체를 이용하는 연구는 인간 질환을 모델화하는데 절대적으로 필요하다. 마우스를 이용한 연구는 태생기의 어느 시기에라도 가능하고 각종 전기생리학적 검사나 세포배양에 의한 검사가 가능한 장점이 있으므로 유전자 변이와 관련된 내이의 병태생리를 정확히 이해하고 난청의 원인을 밝히거나 난청의 치료 방법을 연구하는데 매우 유용하다.

돌연변이 마우스는 여러 방법을 통해 생산되는데 전통적인 유전학을 기초로 한 자연 발생 돌연변이체 생산방법과 유전자의 인위적인 조작을 통한 방법이 있다. 인위적 생산 방법은 특정 유전자를 과 발현 시키는 형질전환(transgenic) 기법, 특정 유전자를 결손 시키는 유전자 결손(knock-out)과 유전자 덫(Gene trap)기법, 무작위적인 유전자의 돌연변이를 유발하는 화학물질 또는 방사선을 이용하는 기법 등으로 나눌 수 있다.

마우스에서 소리자극(preyer's reflex)에 대한 반응이 없고, 선회운동(circling), 두부진전(head tossing), 및 사경(head tilt)과 같은 양상을 보이는 것은 주로 내이(inner ear)의 평형감각 기관과 청각 기관, 운동신경 중추로서의 소뇌 및 신경통로의 이상에 의한 것으로 알려져 있다. 이러한 이상은 원인 병리가 발견되는 기관에 따라 외이 및 중이, 내이기형, 감각세포 이상, 내림프 항상성 이상, 이석과 tectorial membrane 이상, 신경계 이상 등으로 나눈다. 지금까지 약 250여종이 넘는 마우스 모델이 병리가 발견되는 내이의 기관별로  분류되고 있다. (http://www.ihr.mrc.ac.uk/hereditary/MutantsTable.doc)

최근 우리나라에서도 돌연변이 마우스에서 circling 행동을 보이는 자연발생 돌연변이 마우스와, 화학물질인N-ethyl-N-nitrosourea(ENU)를 이용하여 만들어진 head tosser 마우스에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 본 발표에서는 그동안 알려진 돌연변이 마우스와 원인 유전자에 대하여 분석하고 현재 진행중인 국내의 마우스 돌연변이 연구에 대한 최신 결과를 소개하고자 한다.

유전 상담의 실제

성균관의대 삼성서울병원 진단검사의학과 김종원

유전 질환은 크게 보아서 염색체 질환, 단일 유전자 질환, 환경과 여러 유전자가 원인으로 작용하는 다인자 질환으로 나눌 수 있다. 유전성 난청은 원인 유전자가 매우 다양하므로 다인자 질환에 속한다고 할 수 있으나, 현재까지 알려진 유전적 원인을 볼 때는 개별 단일 유전자의 결함에 의하여 난청이 발생하므로 단일 유전자 질환에 속한다고 할 수 있다. 그리고, 원인 유전자에 따라 유전 양상이 서로 다르므로 처음 유전 상담을 시작할 때, 환자의 질병 양상에 대한 임상적인 진단 및 난청의 원인에 대한 평가뿐만 아니라 가계력 청취가 매우 중요하다. 그러나, 한국의 문화적인 배경상, 유전질환에 대하여 대개 환자들 혹은 보호자의 반응은 죄책감이다. 따라서, 죄책감을 경감하고, 환자로부터 솔직하고 정확한 정보를 얻기 위해서는 환자와 충분한 시간을 갖고 환자와 일체감을 갖고 환자에게 접근해야 한다. 또한 난청에서 증후군성 난청은 원인 유전자를 찿는 원인 유전자검사를 하는 것이 상대적으로 용이하나, 비증후군성 난청은 매우 다양한 유전자의 원인이 존재하므로 현실적으로 비용과 시간, 검사에 필요한 노력을 감안할 때, 원인 유전자 검사가 매우 힘들다. 특히, 국내 난청환자의 연구결과 외국의 환자에서 흔한 원인 유전자의 원인이 우리나라 환자의 결과와 일치하지 않는 것을 시사하는 경우에서는 매우 힘들다. 따라서, 이러한 경우, 연관 분석이 필요하고, 이 경우에는 환자뿐만 아니라, 환자의 가족들도 만나야 하고, 이들에 대한 검체도 필요하다. 따라서, 환자로 하여금, 유전적 원인 발견에 대한 긍정적인 태도와 의견을 갖도록 격려하고, 가족들로 하여금, 유전적 원인 규명에 참여하도록 충분한 시간을 환자 및 가족들과 면담을 통해 격려하기 위한 자세가 필요하다. 또한 환자의 진단을 위해서 뿐만 아니라, 환자의 유전상담이 주는 혜택에 대하여 충분히 주지시켜야 한다. 그러나, 이와 함께 필요한 경우에는 유전 정보를 제공할 때, 개별 가족들 사이에도 각자 자신의 비밀이 보장될 수 있도록 하는 것이 매우 중요하다. 우리나라의 문화배경에서는 특히 유전 양상과 유전질환에 대한 지식 전달이 때로는 환자 및 환자의 가족들에 대하여 불행한 결과를 초래하는 경우가 많으므로, 매우 조심스럽게 접근해야 한다. 연자는 그 동안 유전질환에 대한 유전진단과 상담의 경험을 몇 개의 유전 질환으로부터 발표하고자 한다.