항원특이면역치료(SIT)는 치료 기전과 방법과 효과가 잘 규명된 치료법으로 알레르기비염, 천식, 벌독치료에 사용되고 있다. 원인 알레르겐을 소량부터 고용량(치료용량)까지 환자에게 투여해서 면역학적 관용을 유도하여 일상생활 중에 원인 알레르겐에 다시 노출되더라도 알레르기 증상이 일어나지 않게 하는 것이다. 항원특이면역치료는 1911년 Leonard Noon 등과 John Freeman 등이 화분 고초열 환자에게 화분추출물을 피하주사 하여 치료 효과를 본 경험을 Lancet 에 각각 보고한 이후로 지금까지 100년이 넘게 처방되어 왔다. 지금은 충분한 임상시험이 축적되어 알레르겐 제조와 혼합 과정이 표준화되어서 임상의사가 사용하기에 편리해졌다. SIT에는 피하주사요법(subcutaneous immunotherapy, SCIT)과 설하요법(sublingual immunotherapy, SLIT)이 대표적으로 사용되고 있다. SCIT와 SLIT는 원인 알레르겐을 투여하는 방법과 용량이 다르다. SCIT는 상박에 피하주사하고 초기에는 1주간격으로 주사하다가 목표 농도에 다다르면 4-6주 간격으로 주사하며, SLIT은 혀 밑에 원인 알레르겐을 1-2분간 머금고 있다가 삼키며 매일매일 혹은 2-3회/주 계속해서 투여하고 투여하는 양은 SCIT에서 보다 수십 배에서 수백 배까지 많은 양을 투여한다. SLIT은 알레르겐의 농도를 높이더라도 부작용은 더 나타나지 않지만, SCIT는 투여 농도를 높일수록 전신 부작용이 잘 나타나기 때문에 유지(치료)농도를 잘 설정하는 것이 중요하다. 투여할 알레르겐을 바르게 선정하는 것이 치료 효과를 결정하는 주요 인자이다. 환자의 증상과 병력을 주의 깊게 살펴서 피부시험에서 나온 양성 항원 중에서 선정하는 것이 좋다. 피부시험에서 양성으로 나온 항원 중에서 특이항원유발검사를 시행하여 양성으로 나온 항원을 선정하는 것이 이론적으로는 확실하지만 현실적으로 비강 내 혹은 기관지 내 항원유발검사가 쉽지 않기 때문에 특이항원유발검사를 생략하는 경우가 많다. 알레르기비염이 있는 소아청소년에서는 피부시험에 양성으로 나온 집먼지진드기로 비강 내 유발검사를 하였을 때 원인항원 일치율이 92%였고, 성인에서는 62~68%로 소아보다는 일치율이 낮았다. 원인 알레르겐이 여러 가지 일 때는 교차반응(cross reaction)을 고려하여 투여할 항원을 결정한다. 한번 주사에 혼합할 수 있는 항원의 개수와 투여 량 스케쥴은 제조회사의 제품에 따라 다를 수 있기 때문에 사용하고자 하는 제조회사의 설명서를 참조해야 한다. 통년성 항원과 계절성 항원은 항원 노출시기와 치료 기간이 다르기 때문에 따로 분리해서 투여하는 것이 좋다. 계절성 항원 중에서 봄철 항원과 여름철 항원도 가능하다면 분리 투여하는 것이 좋다. 곰팡이와 애완동물 항원은 단백질분해작용(proteolytic activity)이 있기 때문에 다른 알레르겐(화분)과 분리해서 투여하는 것을 권장하고 있다. 한 병에는 5 종류 이상의 항원을 섞으면 면역관용 효과가 떨어지기 때문에 4 종류 이하를 권장하고 있다. 교차반응을 하는 알레르겐을 확인하여 투여 항원의 수를 줄일 수 있다. 여러 가지 항원에 감작되어있는 경우에는 항원 주사병을 2~3병으로 나누는 것이 이론적으로는 합당하지만 현실적으로는 경제적 부담과 주사 횟수 증가로 인하여 어려움이 있다. 1.SCIT (subcutaneous immunotherapy) SCIT는 grass, birch, ragweed, olive, Parietaria, cypress, 고양이, 집먼지진드기(D pteronyssinus, D farina), 벌독에 특이 IgE가 있는 비염과 천식에 매우 효과적이며, 59개월 이하에서 사용은 권장하지 않고 있다. 면역관용 효과는 SCIT를 끝마치고 난 후에 성인은 6년, 소아청소년은 12년 까지 지속된다. 알레르겐 면역치료은 알레르기비염과 알레르기결막염과 천식이 있을 때는 흡입항원에 노출될 때 증상이 나타나고 특이 IgE가 검증될 경우, 약물치료와 회피요법에도 증상의 호전이 없을 경우, 투여 약물로 인하여 부작용이 발생할 경우, 장기간 약물치료에 거부감이 있을 경우, 비염과 천식이 같이 있는 경우, 알레르기비염에서 천식으로 진행하는 것을 미리 막을려고 한 경우에 임상 적응증을 가지고 있다. 벌독 알레르기일 때는 벌독에 노출되었을 때 호흡기 증상과 심혈관계 증상의 과거력이 있는 경우, 16세 이상에서 피부에만 국한된 알레르기 증상이 있는 경우에, fire ant에 물려서 전신증상이 나타나고 특이 IgE 항체가 있는 경우에 적응증이 된다. SCIT의 금기는 심혈관질환, 암, 만성감염증, 정신질환이 있을 때이고 환자나 보호자가 원하지 않을 때는 금기다. 충분한 약물 치료를 함에도 불구하고 FEV1 이 70% 미만일 때도 안하는 것이 좋다. 임신을 계획할 때도 시작하지 말아야하며, 면역치료하던 도중 임신을 할 경우에는 절대적 금기는 아니면 상황에 따라 상대적 금기이다. 회사마다 투약 스케쥴이 다르므로 사용하는 약제의 사용법을 참고해야 한다. 참고로 Novo-Helison에서 나온 집먼지진드기와 화분의 투약 스케쥴은 다음과 같다. 초기 치료 주사 간격에 따라서 일반적인 방법(conventional immunotherapy)으로는 하루에 1회, 1주에 1-2회인 방법이 있으며, 좀 더 줄이기 위해서 하루에 2-3회, 1주에 1-2일 투여하는 cluster immunotherapy 와 입원하여 하루에 4회 이상으로 투여하는데 입원 1-2일 동안 초기 치료를 마치는 rush immunotherapy 가 있다. 부작용을 줄이기 위해서 항히스타민제를 면역주사 전에 투여하는 것은 conventional 인 경우에는 전신부작용을 줄일 수 있으며, cluster와 rush 인 경우에는 반드시 항히스타민제 선처방을 해야한다. 하지만 항히스타민제를 선투여 한다고 해서 아나필락시스 발생을 완전히 막지는 못한다. 부작용을 줄이기 위해서는 알레르겐 시약의 보존이 중요하며 예정된 투여 시기를 잘 지켜야하지만 열이나 구토 설사와 같은 급성 감염성 질환에 걸리던지 혹은 환자나 보호자의 사정으로 인하여 투여 시기를 놓칠 때에서는 투여량도 조절되어야 한다. Conventional immunotherapy 방법으로 초기투여 시기일 때는 주사 간격이 2주 이하일 때는 예정된 용량이 가능하며, 2주를 초과할 때에는 이전 용량의 50%를 주사하고, 4주를 초과할 때에는 처음부터 다시한다. 유지치료 중에는 주사 간격이 6주 까지는 예정대로의 양을 사용하고, 6주를 넘고 8주 이하인 경우에는 바로 전 용량의 50%를 투여하고, 8주가 넘게 되면 바로 전 용량의 5%를 투여하고, 52주를 넘게 되면 처음부터 다시 시작한다. 일반적으로 SCIT의 효과는 유지용량에 도달하면 나타난다. 환자에 따라서는 초기치료 기간에도 나타나기도 한다. 만약 치료를 시작한지 1년이 지나도 효과가 나타나지 않는다면 그 이유를 찾아서 교정하거나 찾을 수 없을 때는 SCIT를 중단하는 것이 좋다. 2.SLIT(sublingual immunotherapy) 기존 알레르겐 특이 면역피하주사제에 있는 피할 수 없는 부작용 때문에 설하면역치료제가 개발되기 시작했다. 설하면역치료(sublingual immunotherapy, SLIT)는 알레르겐을 혀 밑에 1-2분간 머금고 있다가 삼키는 것으로 그냥 삼키는 경구면역치료제와는 방법이 다르다. 알레르겐 특이 면역치료에 대한 연구는 1910년대 초반부터 시작되어 오다가 1986년에 영국의약품 안전위원회(British Committee for the Safety of Medicines)에서 피하주사 면역치료(subcutaneous immunotherapy, SCIT)의 심각한 부작용과 사망 사례들을 보고하면서 설하면역치료제 연구가 유럽을 중심으로 하여 진행되었고, 1998년에 WHO(World Health Organizatin) 전문가 위원회에서 SLIT을 SCIT 대신 사용할 수 있는 면역치료법으로 인정하였으며, 2001년에 ARIA(allergic rhinitis and its impact on asthma)는 SLIT 적응증을 소아 연령으로까지 확대하였다. 유럽 특히 프랑스, 독일, 이태리에서 주로 처방되고 있다. 2013년 6월까지 설하면역치료 무작위 비교연구(randomized controlled trials) 77개가 보고되었다. 이중 64개(83%) 연구에서 설하면역치료의 효과를 보였으나 13개(17%) 임상연구에서는 효과를 보이지 않았다. SLIT은 알레르겐을 구강점막으로 노출시키는 것이기 때문에 스프레이(spray), 점적(drops), 침에 잘 녹는 알약 형태로 개발되었다. 모화합물(parent compound)의 역가는 100 IR(index of reactivity)/mL 으로 해당 알레르겐에 감작된 30명 환자에게서 피부단자시험에서 팽진의 직경이 7mm를 만드는 농도로 정하였다. 알레르겐 추출물의 역가 표준화는 치료 효과를 높이는데 중요하다. 알약 제형은 투여 용량의 오차를 줄이고 환자들이 쉽게 사용할 수 있어서 복약 순응도를 높일 수 있다. 만드는 회사에 따라서 알레르겐을 낮은 농도에서부터 투약해서 치료 농도까지 올려야 하는 초기치료(build up phase)가 필요한 제형이 있고 초기 치료가 필요하지 않고 처음부터 치료 농도로 바로 시작하는 제형이 있다. SLIT으로 투여하는 알레르겐은 SCIT으로 투여하는 양보다 50~100배 더 높게 투여하며 보조제(adjuvant)를 사용하지 않는다. 주사가 아니니까 환자가 매번 병원에 오지 않고 집에서 투약하기 때문에 편리하지만 환자와 보호자 스스로가 투약을 챙겨야 하고 약품을 보관해야 하기 때문에 환자와 보호자의 성향에 따라 순응도가 결정된다. 치료기간은 회사마다 차이가 있다. 최소한 12개월 이상 사용하며 화분 알레르기일 때는 3년 정도를 권장하며 집먼지진드기 알레르기일 때에는 3-5년을 권장한다. 치료비는 각 나라의 의료 환경에 따라 다른데 우리나라는 SCIT보다 SLIT 비용이 더 비싸다. 항원인식을 하는 면역세포는 수지상세포(dendritic cell)이다. 구강내 점막에서는 랑게르한스세포(Langerhans cell)가 이러한 역할을 하고 있으며 연구개와 인후 쪽 점막에 분포하고 설하 주변 점막에는 비교적 적게 분포되어있다. 그래서 면역관용을 유도하기 위해서 피하주사 때 사용하는 알레르겐 양보다 더 많은 양을 주게 된다. 항원 노출과 관련하여 나타나는 알레르기 부작용은 비만세포가 주로 관여하는데 구강점막에는 비만세포가 거의 없다. 그래서 고농도의 알레르겐을 설하로 노출시켜도 알레르기 부작용이 없이 면역관용을 유도할 수 있게 된다. 기존 알레르겐 특이 면역치료인 SCIT 에서 가장 큰 문제는 부작용으로서 전신부작용과 아나필락시스에 대한 두려움이 컸다. 그러나 SLIT으로 인한 부작용은 주로 국소부작용이 거의 대부분이다. 알레르겐을 입안에 머금었다가 삼키기 때문에 입 주변과 얼굴과 목 주변에 나타나는 가려움과 발진과 부종, 재채기와 코 가려움증, 비충혈, 수양성 콧물과 같은 비염 증상의 악화, 눈충혈과 가려움, 안검부종과 같은 결막염 증상의 악화, 두통, 소화불량과 복통 등이 주로 나타난다. 2014년에 호주에서 집먼지진드기로 설하요법을 한 성인에서 아나필락시스 부작용이 보고되었고, 이탈이아에서는 잡초화분 SLIT 치료로 build up을 마치고 유지치료 첫 번 투약에 중증 천식 발작을 보고하였다. 미국 보건복지부(United States Department of Health and Human Services)에서 2013년에 SLIT와 SCIT의 치료 효과에 대한 보고서를 만들어 일반 국민들에게 발표하였다. 이 보고서에서는 60개의 SLIT 임상 연구를 분석하여 치료 효과와 안전성을 분석하였다. 이에 따르면 SLIT이 천식 증상을 매우 유의하게 조절하고, 알레르기비염과 결막염 증상을 유의하게 조절하고 삶의 질을 개선한다고 보고하였다. SCIT과 SLIT의 효과도 비교를 하였는데, 알레르기비염과 결막염 증상 조절은 SCIT가 더 우수하다고 하였으며, 약물 사용 빈도를 줄이는 효과는 SLIT이 SCIT에 비해서 좀 떨어진다고 하였다. 소아를 대상으로 한 18개 임상연구에서도 SLIT이 천식 증상을 매우 유의하게 조절하고, 알레르기비염과 결막염 증상과 천식과 비염이 같이 있는 경우에 증상은 유의하게 조절한다고 분석하여 보고하였다. 2010년 ARIA(Allergic rhinitis and its impact on asthma) 가이드라인에서는 성인에서는 계절성비염과 통년성비염에 SLIT이 둘다 효과적이지만 소아에서는 계절성비염에만 효과적이며 통년성비염에는 SLIT치료를 추천하지 않았다. 참고문헌 1. Noon L, Cantab BC. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet. 1911:1572-3. 2. Freeman J, Noon L. Further observation on the treatment of hay-fever by hypodermic inoculation of pollen vaccine. Lancet. 1911;2:814-7. 3.Damps I, Mincewicz G, Polawska K, Kurowski W, Stankiewicz C,Slominski JM. Nasal provocation tests with house dust mite in patients with perennial rhinitis. Otolaryngol Pol 2003;57(1):69-74 4.Chusakul S, Phannaso C, Sangsarsri S, Aeumjaturapat S, Snidvongs K. House-dust mite nasal provocation: a diagnostic tool in perennial rhinitis. 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