2022년 상기도바이러스감염연구회 1차 학술대회는 창립 학술대회이기도 했고 이론적인 바이러스감염에 관한 강의가 많았었는데, 올해 2023년 2차 학술대회를 기획하면서 보다 임상적이고 현장의 목소리를 반영하기 위해 이비인후과 개원의, 감염내과 교수님, 소아청소년과 교수님들을 연자로 초빙하게 되었다.

감기 환자에서는 병력 이외에도 이학적 소견이 중요한데, 최근까지도 이런 개념으로 업데이트된 근거 있는 자료가 없었다. 이에 이번 학술대회 첫번째 세션에서는 감기로 진단되는 환자들에서 비인두 및 구인두, 후두의 내시경 소견을 정리해보고, 감기로 진단되었지만 질병 경과가 나빠질 때에 필요한 감별진단과 그 대처법, 하기도감염을 동반한 감기 환자에서 필요한 하기도치료법에 관한 내용으로 구성을 하였다.

한편, 두번째 세션에서는 감염내과 (전)코로나대책본부장, 보건복지부 필수의료과장(국감 때문에 불참), 질병청 환자관리팀장을 초빙하여 코로나-19 판데믹 상황에서 이비인후과 개원의들의 활약상에 대해서 평가하였고 이를 치하하였으며, 미비했던 점들을 보완하여 넥스트 판데믹을 준비할 수 있게끔 핫라인을 구축하여 감염병 정책 활동에 직간접적으로 참여하기로 의견을 모았다. 또한, 현재는 코로나-19 양성자 조사·감시사업이 진행 중이고, 인플루엔자 관련해서 표본감시체계가 운영 중인데, 한단계 높은 감염병 감시체계의 구축이 필요할 경우 이비인후과가 적극 협조하기로 약속하였다.

오후 기자간담회에서는 장용주 연구회장님과, 황찬호 의사회장님이 공동으로 기자들의 질문에 응대해주셨고, 현시점에서의 이슈와 우려를 보도자료에 담아 제공하여 학술대회의 기사화에 일조하였다.

• “‘넥스트 팬데믹’ 위기 극복, 의료기관 활용에 달렸다”
• 사스부터 코로나19까지, 이비인후과 역할 ‘주목’
• 급성호흡기감염병 첨병 이비인후과 “정책적 지원 필요”

세번째 세션은 감기의 치료라는 관점에서 프로그램을 구성하였다. 감기 환자에서도 여러가지 검사가 필요한 경우가 있는데 이런 과정을 리뷰해보았으며, 감기 후 기침이 오래 지속되는 환자들을 위해 이를 체계적으로 분류하였고 맞춤형 치료를 제시하였다. 소아에서는 감기에 동반되는 경부 림프절비대가 흔히 발견되는데, 임상적인 의미와 치료 과정을 정리해 보았고, 감기에서 폐렴으로 진행되는 상황에서 소아과 전문의에게 의뢰하기 전까지의 치료 과정을 체계화시켰다.

네번째 세션은 현재 이비인후과 의사로서 꼭 처방이 필요한 항바이러스제를 구체적으로 공부하는 자리를 마련했었는데, 임상 효과 및 부작용의 생생한 경험을 공유하는 기회를 가질 수 있었다.

이번 2023년 학술대회는 전반적으로 완성도가 꽤 높았던 행사로 평가받고 있다. 잠시 이 자리를 빌어 학술대회에 참석하지 못한 동료 회원들을 위하여 3분의 연자분들에 허락을 받아 간단한 내용을 소개하고 다음 2024년 학술대회를 준비해보고자 한다,

강의 1 감기 및 상기도 감염의 비인두/구인두내시경 소견 Endoscopic findings of Common cold patients 연세이비인후과 심지성

상기도 감염 환자에 있어서 이학적 검사는 매우 중요하다.
이학적 검사는 시진, 촉진, 내시경 검사, 현미경 검사 등을 통해 이루어지며 이중 특히 내시경 소견이 질환의 감별 및 중증도 평가에 중요한 의미를 미친다. 따라서, common cold 환자 중, 최근에 가장 유병률이 높은 COVID-19 감염 환자의 비인두 및 구인두 내시경 소견으로 그 특징을 살펴보고자 한다.

Figure 1.

48세 여자 환자로 비인두 발적이 심한 양상을 보이고 있다.
증상은 주로 찢어질 듯한 인후 부위 통증을 호소하고 있었으며 발적 부위의 비인두 도말 신속항원검사(RAT) 결과 COVID-19 양성 확인되었다. 환자는 심한 발적 상태와 부위가 일치하는 심각한 통증을 호소하였고 약물치료 이후에도 약 1주일 정도 인후두 불편감을 호소하였다.

Figure 2.

69세 남자 환자로 구인두 발적은 심하지 않은데, 비인두 발적은 상대적으로 심한 소견을 보이고 있다. 이 환자 역시 심각한 통증으로 소염제 이외에도 트라마돌과 같은 비교적 강한 진통제로 통증 조절이 필요했던 환자이다.

Figure 3.

63세 남자 환자는 구인두 발적은 심하지 않은 편이었으나 비인두 발적이 굉장히 심했던 케이스로 전반적인 임상양상도 중증에 속하는 편이었다. 구인두에서 도말한 RAT 결과에서는 음성이었지만, 비인두에서 도말한 RAT 결과에서 선명하게 양성 확진되었다. 이 케이스로 미뤄봤을 때, RAT는 내시경 소견에서 발적이 관찰되는 점막에서 검체를 채취해야 위음성이 나오지 않을 만큼 충분한 양의 바이러스를 얻을 수 있다는 점을 제시해준다.

Figure 4.

66세 여자, 이 환자는 초기에 급성 비인두염acute nasopharyngitis에서 시간이 지남에 따라 급성 후두염acute laryngitis으로 병변이 진행되었다. 초진 때 RAT 결과 양성으로 COVID-19 확진 시에는 구인두 발적만 관찰되었던 케이스였는데, 이후 후두염으로 병변이 진행되어 3차병원으로 이송되었다.

Figure 5.

55세 남자 환자는 초진에서 RAT 결과, 양성 확진 시부터 10일 이상 구인두 발적이 지속되었다. 이 환자는 치료 후에도 long COVID로 진행되어 거의 3주일 정도 인후두 불편감 호소하였고, 상당히 긴 약물치료가 필요했었다.

앞서 기술한 바와 같이 COVID-19을 포함한 감기(common cold) 환자에서 비인두 및 구인두 소견은 발적과 같은 점막에서의 이상 병변을 나타내는 경우가 흔했으며, 구인두 점막보다 비인두 점막에서 상대적으로 더 흔하게 이상 소견을 나타내고 있었다. 내시경 소견에서 점막 병변의 이상 소견과 임상 증상의 심각한 정도가 상당히 일치하는 경향을 보이는 것도 확인할 수 있었다.

이와 같이 감기 환자의 진료가 단순 병력청취에서 끝날 것이 아니라 내시경 등을 활용하여 상기도(비강/비인두/구인두/후두) 점막 상태를 확인하고 이상 소견을 보이는 경우 그 부위를 특정하여 신속항원검사RAT를 하고 임상 상황에 맞게 투약하는 것이 합병증 및 후유증 관리에 도움이 될 것이라 생각된다. 또한 RAT를 시행함에 있어서 이상 소견을 보이는 점막에서 검체 채취하는 경우, 높은 양성예측도를 기대할 수 있으며, 이는 낮은 위음성률로 연결되고, 그 결과 상기도감염 치료 있어서 빠른 치료효과를 기대할 뿐만 아니라 진단이 늦어짐으로 인한 사회적 비용 절감까지 기대할 수 있다.

강의 6 상기도 감염 환자에서 필요한 혈액검사 및 신속항원검사 강북보아스이비인후과 이철희

"이비인후과는 감염병의 최전방에서 진단 및 치료를 행한다."
이번 상기도바이러스감염 제2회 학술대회의 중요한 메시지였다. 상기도에 여러 증상을 가지고 병원에 내원하는 환자들에게 어떤 검사를 시행하여, 어떤 방식으로 접근할지 계획을 세우는 것은 매우 중요하다. 먼저 환자의 병력을 듣고, 내시경 등을 이용하여 증상에 맞는 "Positive finding"을 찾아 증상 맞춤형 치료를 시작하면 되겠지만, 특정 바이러스의 유행시기나 증상의 "Positive finding"을 찾기 어려운 경우 적절한 검사를 통해 진단을 내리게 되고 그에 맞는 경험적 치료를 시작하는 것 또한 중요하다. (Fig 1.)

Figure 7. Approach to the Patient with Fever of Unknown Origin

이비인후과의 특성상 당일 검사결과가 나오지 않는 혈액검사보다 신속항원검사를 많이 시행하게 되는데, 발열 등이 지속되는 경우에는 leukemia 등의 malignancy가 진단되는 경우도 있기 때문에, 필요한 경우 혈액검사도 반드시 고려해야 한다. 혈액검사를 시행할 때 특정 항체에 대한 IgM, IgG 역가를 측정하는 것도 도움이 될 수 있는데, 7-10일에 걸쳐 IgG의 역가가 4배 이상 증가하는 경우 민감도 및 특이도가 더 높다고 알려져 있다. 하지만, 두번 채혈을 해야 된다는 번거로움이 있기 때문에, 가능하면 IgM 항체에 대한 양성 소견을 미리 확인해두는 것이 필요하겠고, 증상이 지속되는 경우 재검사를 통해 이중 점검을 시행하는 것이 좋다.

혈청검사(Serology)에 대한 결과보다 가능한 경우라면 PCR 검사를 이용해보는 것도 진단의 정확도를 높이는데 도움이 될 수 있다. 아데노바이러스(Adenovirus), 인플루엔자 바이러스(Influenza), 코로나바이러스(Coronavirus) 등에 대해서 multiplex Real-time PCR을 시행할 수 있지만, 비급여 항목으로 금액이 높아 외래에서 시행하기에는 어려움이 있다. 이런 경우에는 <급성호흡기감염증 원인바이러스>에 대한 현황보고가 매주 월요일에 "질병관리청-감염누리집"을 통해 공개되므로 바이러스의 추세를 면밀히 보아 시기에 따라 환자 진료에 적용하는 것이 중요하다. 특히, 진단에 따라 치료 약제가 변하게 되는 인플루엔자 혹은 COVID-19 같은 질환을 빠르게 구분하고, 연령에 따라 중증으로 진행하는 바이러스에 대해서도 미리 대처할 수 있으므로, 진료에 아주 도움이 된다고 볼 수 있겠다.

외래에서는 흔히 하는 독감(인플루엔자)이나 코로나-19에 대한 신속항원RAT검사 외에 다른 바이러스에 대해서도 신속항원검사를 시행할 수 있다.

세포융합바이러스RSV의 경우 누654가, D6530의 코드로 특별한 보험기준 없이 비인강 채취를 통해 신속항원검사를 진행할 수 있다. 인플루엔자 바이러스와 유행시기가 비슷하므로 비슷한 시기에 검사를 진행할 수 있고, 나이가 어릴수록 좀 더 공격적인 양상을 보이므로 소아에서 적극적으로 검사를 고려하는 것이 좋겠다. 장비에 따라서 인플루엔자 신속항원검사와 동일 버퍼를 사용하는 경우 한번의 채취로도 인플루엔자와 동시에 검사결과를 확인할 수 있다는 장점이 있다.

그룹A연쇄상구균(Group A Streptococcus)의 경우 누584라, D1585 코드로 성홍열의 원인균주로 구강 채취를 통해 신속항원검사를 하게 된다. 적응증은 1. 체온>38도, 2. 기침을 동반하지 않는 인후통, 3. 압통을 동반한 전방 경부 림프절 종대, 4. 편도 비대 또는 삼출물, 5. 3세~14세 중에서 3가지 이상에 해당하는 경우 급여로 인정되고 45세 이상에서는 4가지 이상인 경우 급여로 인정이 된다. 그 외의 경우에는 본인부담률 80%로 신속항원검사를 시행할 수 있다.

폐렴구균(Streptococcus pneumonia)의 경우 누584다, D1584 코드로 소변 검체를 통해 검사를 시행하게 된다. 폐렴의 제1원인균으로 알려져 있는데, 폐렴구균이 의심되는 14세 이상의 환자에서 1회에 한해 보험 급여가 인정된다. 최근에는 임상병리사를 고용하는 병원들이 많아져서 검사에 대한 접근성이 늘어나고 있기 때문에, 고령에서 기침이 지속되는 경우에는 검사를 고려할 수 있겠다.

마이코플라즈마(Mycoplasma)의 경우 누584마, D1586 코드로 검사를 시행하게 되는데, 복잡한 보험 규정이 있지만, 급여 기준 “나”항목에 근거하여 폐렴이 의심되는 환자에서 일차 항생제 치료에 반응하지 않는 경우 보험 급여로 검사가 가능하다. 대게 4년마다 유행하는 양상을 보이고 있는데, 소아와 젊은 성인이 주 타겟이 되겠고, 초진보다는 재진에서 신속항원검사를 고려하는 것이 좋겠다.

Table 1. 다양한 상기도바이러스에 대한 신속항원검사

다양한 검사들이 존재하고 또 계속 만들어지고 있지만, 항상 중요한 것은, 외래에서 증상에 맞는 "Positive finding"을 잘 찾아서 그 부분을 특정할 수 있다면 추가 검사를 시행하지 않고도 충분히 환자를 잘 진료할 수 있다.

감염환자 내원 시 비인강경, 후두경 등을 이용하여 임상 병변을 잘 관찰하고 면밀하게 문진을 통해서 초기 환자를 잘 평가하는 것이 불필요한 검사를 줄일 수 있는 바로미터가 되겠다. 하지만, 우리 이비인후과 의사는 감염병의 최전선에서 일차 진료를 시행하고 있으므로 필요한 경우에는 다양한 진단 방법을 세팅해 두고 적극적인 검사를 통하여 최선의 치료로 이어 질 수 있도록 하는 것이 바람직하다.

강의 10 인플루엔자 바이러스 치료제의 최신지견 건양대병원 이비인후과 이기일

오셀타미비르 (Oseltamivir, 상품명 타미플루)

미국에서는 1999년에 FDA승인을 받아 20년 넘게 임상에서 사용되고 있는 약이다. 기전상 바이러스 복제 이후 방출단계를 억제하는 뉴라미니데이즈 길항제 (neuraminidase inhibitor)로써 재미 한국인 화학자인 김정은 박사의 주도 아래 개발되었고, 스위스 로슈사가 세계적으로 판매하고 있는 항바이러스제이다.

타미플루에 관한 임상 논문들은 굉장히 많은데 그중에서 잘 정리되고 임상적으로 유용하게 쓰일만한 systematic review를 소개하고자 한다. (Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Dobson et al. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737.)

전반적인 증상 감소 시간 (overall symptom alleviation time)에서 타미플루 복용군에서 위약군에 비해 약 25시간 (-25.2 [-36.2 to -16.0], estimates of mean time and difference [95% CI]), 즉 1일 정도의 이득이 있는 것으로 나타났다(표2). 통계적으로 분석해보면 forest plot상 time ratio 0.79 (0.74-0.85, 95% CI) 로서 위약군에 비해 타미플루 복용군을 조금 더 favor하는 결과를 보였다. 따라서, 환자분들이 진료실에서 타미플루를 꼭 먹어야하는지 질문한다면 하루 정도 더 빨리 회복할 수 있다고 답할 수 있는 근거가 된다. 코크란 리뷰에서는 발열과 기침 증상 모두 성인과 소아에서 타미플루 복용시 1일 안팎의 통계적으로 유의한 이득이 있는 것으로 보고되고 있다. (time to resolution of fever, difference: 1 day, p=0.0001 [Tamiflu capsule], 1.2 day, p=0.004 (Tamiflu suspension), time to resolution of cough, difference: 1.3 day, p=0.0008 [Tamiflu capsule])

한편, 폐렴 같은 하기도 합병증에 관해서는 앞서 언급한 overall symptom resolution 보다 조금 더 타미플루 복용군을 favor하는 결과를 보여주어 (risk ratio 0.56 [0.42-0.75, 95% CI]) 단순히 증상 경감 효과만이 아니라 합병증 예방효과면에서 효과가 있음을 입증하고 있다. 입원에 관해서도 메타분석에서 risk ratio 0.37로 타미플루 복용군을 favor하는 결과를 보였다.

Table 2. 타미플루 복용시 전반적인 증상 감소시간.

사망률에 관해 살펴보면, A/H1N1 입원환자를 대상으로 한 78개의 연구에서 29,234 환자들을 분석했을때 초기 치료군이 후기 치료군이나 무치료군에 비해 통계적으로 유의한 의미가 있었다. 증상 발현 2일내로 타미플루를 사용한 군에 비해 사용이 늦어질수록 hazard ratio가 점점 커지고 survival rate가 점차 낮아지는 것으로 나타났다. 부작용에 관해서는 필자도 많이 느끼지만 타미플루 복용 후 오심, 구토에 대해서 확실히 많이 보고되고 있다. (risk difference of nausea: 3.7% [1.8 to 6.1], risk difference of vomiting: 4.7% [2.7 to 7.3]) 반면에, 수년 전에 타미플루 복용 후 자살시도 같은 정신의학적 문제가 사회적으로 문제가 된 적이 있었는데 문헌근거 상에는 위약군보다 오히려 risk가 적고 통계적인 의미는 없는 것으로 나타났다. (risk difference of neurological disorders: -0.0% [-1.2 to 1.5], risk difference of psychiatric disorders: -0.3% [-0.5 to 0.3])

그렇다면, 환자가 타미플루를 꼭 복용해야 하는지 일반 감기약만 복용해도 되는지 묻는다면 어떻게 대답해야 할까? 상기도에 세균성 감염이나 하기도에 폐렴 같은 이차적인 합병증만 생기지 않는다면 건강한 성인에게는 대부분 큰 문제가 없을 것 같기는 하는데 문헌 근거로 대답해주어야 할 것이다. 인플루엔자 환자에서 일반적인 대증치료만 한 군과 타미플루를 추가한 군을 비교한 흥미로운 RCT연구를 소개하고자 한다. (Oseltamivir plus usual care versus usual care for influenza-like illness in primary care: an open-label, pragmatic, randomized controlled trial. Butler et al. Lancet. 2020 Jan 4;395(10217):42-52.)

나이가 많고, 증상이 심하고, 동반질환이 있을수록 회복기간은 길어지는데 통계적으로 분석해보면 대증치료만 한 군의 평균 회복기간은 6.73일이었다. 반면에, 타미플루를 추가하면 증상회복면에서 평균 1.02일의 이득이 있음이 확인되었다. 흥미롭게도, 고령일수록, 증상이 심할수록, 동반질환이 있을수록 그 이득은 더 커지는 결과를 보였다. 따라서, 이러한 고위험군에서 타미플루를 더욱 적극적으로 복용시켜야 한다. 환자분께는 "유럽에서 3,000명이상을 대상으로 종합적으로 연구해봤는데 타미플루를 드시면 평균 하루 정도, 노약자에서는 2~3일 이상 더 빨리 회복된다고 밝혀졌습니다"라고 설명할 수 있는 근거가 된다. 해당연구에서는 이차적인 결과로 (secondary outcome) 항생제 사용, 집안에서의 이차전파 등을 추가 분석했는데, 타미플루 복용군에서 유의하게 적게 나타났다. 반면에, 해열제 사용은 경향성은 보이지만 통계적 유의성은 보이지 않았으며, 인플루엔자 타입이나 시즌별 차이는 없는 것으로 나타났다.

발록사비르 (Baloxavir, 상품명 조플루자)

최근에 개발되어 출시된 약인데 2018년에 미국 FDA에서 승인되고 국내에서는 2019년에 승인되었다. 타미플루와 같은 로슈 제약회사에서 판매하는데 경구로 한번만 복용하는 장점이 있고 효과가 입증되어 인플루엔자 치료제로서 타미플루 보다 발록사비르 홍보 및 판촉에 집중하는 것으로 보인다. 작용기전을 생각해보면 타미플루를 포함한 대부분의 항바이러스제가 방출(release) 과정을 조절하는 뉴라미니데이즈 억제제(neuraminidase inhibitor)인데 반해 발록사비르는 upstream에서 바이러스 복제를 차단(polymerase inhibitor, Cap-dependant endonuclease inhibitor)하게 된다. 따라서, 보다 빠르고 우수하게 바이러스를 억제한다고 생각할 수 있다.

임상적인 면에서 다른 항바이러스제와 비교해보면 이약은 경구로 한번만 복용하면서도 치료 및 예방면에서 유의한 효과를 보이고 있다. 하지만, 보험적용이 되지 않아서 약가가 비싸다는 단점이 있다. 인플루엔자를 제외하고는 건강한 성인과 청소년에서 위약군이나 타미플루와 비교한 3상 임상연구에서(Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. Hayden et al. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923.) 한번 복용하는 발록사비르가 안전성 문제는 보이지 않았고 증상완화에 위약군보다 우월했으며 바이러스 검출 감소면에서는 타미플루 및 위약군보다 우월한 결과를 보였다(Table 3). 따라서, 기존약에 내성인 strain에 효과적으로 사용할 수 있는 새로운 옵션이 될 수 있다고 결론내고 있다. 한편, 고위험군 환자를 대상으로 한 3상 연구에서도(Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Ison et al. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-12143.) 비슷한 결과를 보여 발록사비르 초기 치료가 임상 경과를 단축시키고 합병증을 낮춘다라고 보고 하고 있다.

Table 3. 조플루자 복용시 전반적인 증상 감소시간.

페라미비르 (Peramivir, 상품명 페라미비르주)

페라미비르는 정맥주사로 한번만 투여하면 되는 약인데 2009년 미국에서 개발되어 국내에는 2010년 허가되었다. 일반적인 성인에서는 정맥 주사로 300mg을 15~30분간 한번 투여하는데 심한 경우에는 600mg으로 증량할 수 있다.

일반적인 경우에 증상 경감 시간면에서는 타미플루 군과 비교하여 열등하지 않고, 위약군에 비해서는 우월한 것으로 알려져 있다(Figure 8). 심한 인플루엔자 환자에서도 중환자실 입원률이나 사망률 면에서 타미플루만큼 효과적인 것으로 보고되고 있다. 페라미플루와 타미플루를 비교한 메타분석 논문에서는(Comparison of efficacy of intravenous peramivir and oral oseltamivir for the treatment of influenza: systemic review and meta-analysis. Lee et al. Yonsei Med J. 2017 Jul;58(4):778-785.) 외래환자, 열 완화 시간면에서 페라미플루가 우월하고 48시간 후 바이러스 검출률, 입원일자, 부작용 및 사망률면에서는 두 약제 간에 차이가 없다고 보고되고 있다.

Figure 8. 페라미비르주의 열 경감효과에 관한 메타분석.

부작용으로는 복통, 불면증 및 고혈압이 있는데 드물게 심한 피부문제나 망상 같은 문제도 보고되고 있다. 간수치나 혈당 이상이 있을 수 있어 주의를 요한다. 한편, 제조사에서는 페라미플루의 특별한 금기사항은 없다고 한다.

요약 및 결론

타미플루는 전체 증상 완화에 1일정도의 이득이 있고 합병증이나 입원률은 낮추는 반면, 부작용 중에서 오심, 구토는 비교적 흔하다. 발록사비르는 한번만 먹어도 되고 기전상 upstream에 작용하기 때문에 다른약에 내성인 경우에 새로운 대안이 될 수 있다. 페라미비르주는 간편하고 열 완화나 외래환자에서 장점이 있지만 위장염, 고혈압 및 불면증 등의 합병증 가능성이 있다. 경구흡입하는 리렌자는 역시 1일정도의 증상완화 이득이 있고 가장 빠른 효과를 보인다. 하지만, bronchospasm가능성이 있어 주의해야 한다.

위 내용들은 인플루엔자 감염증 환자에서 적절한 치료제 선택에 도움을 주고, 진료실에서 환자 및 보호자들에게 설명해줄 수 있는 근거가 될 것이라고 기대한다.