연구의 첫 번째 발견은 PDO가 원발 종양의 병리학적·유전적 특성을 매우 충실히 재현한다는 점이었다. PDO는 분화도에 따라 서로 다른 조직 구조를 보였는데, 예를 들어 고분화 종양에서 유래한 오가노이드는 내부에 상피세포 각질 형성을 보였으며 원래 종양과 유사한 조직 형태를 보였다. 또한 TP53, CDKN2A, FAT1, PIK3CA 등 두경부암에서 흔히 발견되는 주요 변이가 그대로 보존되었고, 장기간 배양한 경우에도 이러한 특징은 안정적으로 유지되었다.

두 번째 발견은 PDO의 약물 반응성이 실제 환자의 임상 반응을 잘 예측할 수 있다는 점이었다. PDO에 시스플라틴을 처리하여 민감성과 내성군으로 구분한 결과, 내성을 보인 PDO가 유래된 환자는 실제로도 치료 효과가 낮고 무병 생존율이 짧았다. 이는 PDO가 단순한 실험 모델을 넘어 임상 반응을 가늠할 수 있는 예측 도구로 활용될 수 있음을 보여준다.

세 번째로, 전사체 분석을 통해 종양 내 이질성을 탐색하였다. Bulk RNA-seq에서는 기존에 알려진 세 가지 분자 아형(고전적, 기저형, 비정형)이 확인되었고, 단일세포 RNA-seq에서는 오가노이드 구성 암세포 집단 내에 다양한 전사 프로그램이 공존함이 밝혀졌다. 특히 상피적 성질과 간엽적 성질이 동시에 나타나는 혼합형 상피-간엽 전이(hybrid epithelial–mesenchymal transition, hEMT) 프로그램이 발견되었는데, 이는 세포 가소성을 높여 항암제 내성을 유발하는 핵심 요인으로 작용하는 것으로 나타났다.

마지막으로, hEMT 프로그램 내에서 amphiregulin(AREG) 유전자에 주목하였고 AREG는 EGFR 신호 경로를 활성화하는 리간드로이며 발현이 높을수록 시스플라틴 내성 및 자 생존율 저하와 밀접히 연관되었다. 기능적 실험에서 AREG를 억제하면 내성을 가진 PDO가 다시 약물에 반응성을 보였고, 반대로 AREG를 보충하면 민감한 PDO도 내성을 획득하였다. 더 나아가 동물 모델에서도 AREG 억제가 시스플라틴의 효과를 강화하는 결과가 확인되었다. 이는 AREG가 단순한 지표를 넘어 실제 치료 타겟으로서 가능성을 시사하는 소견이다.

이 연구는 두경부암 PDO가 원발 종양의 병리학적·유전적 특성을 충실히 모사할 뿐 아니라, 환자의 실제 약물 반응을 예측할 수 있다는 점을 보여주었다. 특히 단일세포 수준에서 종양 내 전사 이질성을 규명하고, hEMT 프로그램과 AREG를 매개로 한 내성 메커니즘을 제시함으로써 임상적으로 의미 있는 새로운 치료 타겟을 발굴하였다. 향후 연구에서는 더 큰 환자 코호트를 대상으로 PDO 기반 약물 반응 예측 모델을 확립하고, AREG–EGFR 축을 겨냥한 신약 혹은 EGFR 저해제 병용 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대한다. 또한 hEMT 프로그램에 속하는 다른 유전자들의 기능적 기여를 탐색함으로써, 보다 정교한 두경부 암 형 치료 전략을 설계할 수 있을 것으로 기대한다.

※ 본 연구는 ‘Cancer Research’ 2025년 7월에 게재 되었습니다.