유병률: 최근 Saniasiaya 등에 의하여 시행 된 meta-analysis에 따르면 총 27,492명의 COVID-19 환자 중 47.85%의 환자에서 주관적인 후각 저하 소견을 보였으며, 72.1%에서 객관적인 검사 상 후각 저하 소견을 보였다.(6) 국내의 연구들을 살펴보자면, 2020년에 대구의 사회 시설에 격리 되어있는 213명의 경증 COVID-19 환자를 대상으로 한 연구에서 68명 (31.9%)의 환자에서 주관적인 후각 저하를 호소 하였으며,(7) 이전에 COVID-19에 감염된 이후 회복된 환자들을 대상으로 시행 한 telephone survey상에서는 3,191명의 환자 중 389명 (12.1%)의 환자에서 후각 저하의 경험이 있다고 발표된 바 있다.(8) 본 저자들도 COVID-19 발병 초기인 2020년 5월에 Gyeonggi International Living and Treatment Support Center (LTSC)에 격리 되어있는 62명의 경증의 COVID-19 환자를 대상으로 주관적인 후각 및 미각 저하 여부를 확인하였을 때 24.2% (15명)의 환자에서 후각 저하가 있음을 확인 하였고, 17.7% (11명)의 환자에서 미각 저하가 있음을 확인 할 수 있었다. 또한 이 환자들을 대상으로 Cross-Cultural Smell Identification Test (CC-SIT)을 이용한 객관적인 후각 검사를 시행하였을 때 모든 환자들이 hyposmic status임을 확인할 수 있었다.(5)

예후: 이러한 후각 저하의 예후는 여러 연구를 통하여 보고되고 있으며,(9-12) 여러 연구들의 결과에 따르면, 발병 1~2개월에는 8.57 - 25%의 환자에서 주관적으로 후각 저하의 호전을 보이지 않았다고 보고 하였으며, 발병 6개월 이후에는 11.2%의 환자에서 주관적인 후각 저하가 전혀 호전되지 않았음을 확인할 수 있었다. 이중 후각 저하의 완전한 회복을 보이는 부분에 대하여는 발병 1개월 내 33.3%, 발병 6개월에 58.4%의 환전 회복 소견을 보였다고 제시한 바 있다. 객관적인 후각 검사를 통한 평가에서는 후각 저하 발생 2개월 후 15.3%, 발생 6개월 후 5%의 환자만이 후각 저하가 호전되지 않은 상태로 남아있음을 보고하였다. 본 연구자들 역시 최근 53명의 COVID-19 환자를 대상으로 조사한 결과, 38명의 환자에서 후각 저하의 경험이 있었으며, 이 중 92.1%의 환자에서 발병 3개월의 시점에서 본인의 후각이 주관적으로 정상화되었음을 보고 하였으나, 이 중 52.6%의 환자만이 객관적인 후각 검사상 정상 소견을 보임을 보고한 바 있다.(13) 후각 저하의 발생 이후에 회복 과정에 있어서 착후각(parosmia)가 발생 하는 부분에 대한 연구를 살펴보면, 231명의 환자 중 148명의 환자에서 어떠한 시점에서든지 착후각이 발생하는 유병률이 64.1%까지 이른다고 보고된 바 있으며, 이러한 착후각을 호소하는 환자의 경우에는 CC-SIT점수가 그렇지 않은 환자에 비하여 높은 것으로 보고되었으나, 삶의 질을 평가하는 척도 점수는 오히려 낮은 것으로 보고된 바 있다. 또한 착후각의 경우에는 더 젊은 나이의 환자 및 이전에 만성비부비동염을 앓은 병력이 유의하게 낮은 것으로 발표되었다.(14)

치료: 현재 COVID-19 감염 후 발생한 후각 저하에 대한 치료는 아직 명확히 확립된 치료법은 없으나, 후각 훈련이나 스테로이드 투여 등에 관한 몇 가지 연구가 진행되고 있다. 먼저 국소 스테로이드의 투여에 관하여 살펴보자면, Rashid 등(15)이 276명의 환자를 대상으로 시행 한 Randomized controlled trial (RCT)에 따르면 betamethasone nasal drop을 하루 3번씩 최대 1달간 사용한 138명의 실험군과 NaCl을 투여한 대조군을 비교하였을 때 betamethasone의 투여가 anosmia환자에서 회복 기간을 줄이는데 효과가 없었음을 보고한 바 있다. 하지만 Singh 등(16)에 의하여 시행된 연구에 따르면 120명의 환자를 60명씩 두 군으로 나누어 fluticasone nasal spray와 saline irrigation을 시행 한 실험군과, 아무런 치료를 하지 않은 대조군에서 5일의 투약 후 후각 저하의 호전 양상을 비교하였을 때, 후각 기능의 회복률이 실험군에서 대조군에 비하여 유의하게 높음을 발표하였다. 이 외의 다른 연구들은 대부분 후각 훈련을 기본으로 한 상태에서 국소 스테로이드의 추가 적용 여부가 후각 기능의 호전에 영향을 주는지에 대하여 비교하였다. 이에 대하여 살펴보자면, Abdelalim 등(17)이 100명의 환자를 50명씩 두 군으로 나누어 3주간의 mometasone furoate 투여와 후각 훈련을 시행한 군과, 후각 훈련만을 시행 한 군을 visual analog scale (VAS)를 통하여 비교하였을 때, 두 군 모두에서 3주간의 치료 후 후각 저하가 유의하게 호전됨을 확인할 수 있었으나 두 군간의 차이는 관찰되지 않았고, 완전 회복을 보이는 환자의 비율 역시 통계학적으로 유의한 차이점을 보이지는 않아, 국소 스테로이드제의 추가 투여가 후각 훈련 단독 치료에 비하여 이득이 없음을 확인한 바 있다. 또한 Kasiri 등(18)에 의하여 시행된 연구에 따르면, 39명의 mometasone furoate 투여와 후각 훈련을 시행 한 실험군과, 38명의 후각 훈련만을 시행 한 대조군을 4주간의 치료 후 비교하였을 때, VAS에 따른 주관적인 증상의 호전은 실험군에서 대조군에 비하여 높게 나타났지만, University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)을 이용한 객관적인 검사상에서는 두 군간의 후각 점수 호전 정도가 유의한 차이를 보이지 않았다. 하지만 UPSIT을 바탕으로 한 후각 기능의 정상화 비율을 확인하였을 때, 실험군에서 대조군에 비하여 유의하게 회복률이 높은 것으로 나타나, 국소 스테로이드의 추가 투여가 이득이 있음을 발표한 바 있다.

다음으로 경구 스테로이드제의 복용이 후각 저하 환자에서 어떠한 효과를 보이는지에 대한 연구에 대하여 살펴보고자 한다. Vaira 등(19)이 18명의 환자를 대상으로 systemic steroid (prednisolone 1mg/kg/day)와 betamethasone irrigation을 15일 동안 시행 한 9명의 실험군과 치료를 시행하지 않은 9명의 대조군을 대상으로 Connecticut chemosensory clinical research center (CCCRC)를 이용한 후각 기능의 회복 정도를 비교하였을 때, 실험군에서 대조군에 비하여 치료 후 20일과 40일째 후각 점수의 호전 정도가 유의하게 높음을 발표하였다. 이외 다른 연구들은 후각 훈련을 시행 하는데 있어서 경구 스테로이드의 추가 투여가 후각 저하를 회복하는데 있어서 이점이 있는지에 대하여 진행 하였으며, Le Bon등(20)이 발표한 연구에 따르면 9명의 경구 스테로이드 (methylprednisolone 32mg) + 후각 훈련을 시행 한 실험군과 18명의 후각 훈련만을 시행 한 대조군을 치료 10주 후에 Sniffin’ Sticks tests를 이용 하여 비교 하였을 때, 실험군에서 후각 기능의 호전 정도가 통계학적으로 유의하게 증가함을 확인 할 수 있었다. 이외에도 Saussez 등(21)이 152명의 환자를 10일간의 경구 스테로이드(methylprednisolone 0.5mg/kg/day) 투여와 후각 훈련 (n=59), 1개월의 국소 mometasone spray 투여와 후각 훈련 (n=22), 후각 훈련 단독 치료 (n=71)의 세 군으로 나누어 후각 기능의 호전 정도를 Sniffin’ Sticks tests를 이용하여 비교하였을 때, 치료 1개월 후에는 경구 스테로이드+후각 훈련 군이 다른 두 군에 비하여 통계적으로 유의하게 후각 저하의 호전 정도가 증가함을 확인할 수 있었으나 2개월 후에는 세 군간에 차이를 보이지 않아, 후각 저하에서 스테로이드의 사용을 확립하는 데에는 아직 증거가 부족함을 제시하였다.

COVID-19 감염 후 발생 한 후각 저하의 치료에 후각 훈련을 단독으로 시행 한 연구는 case control study가 아닌 observational study만이 존재하고 있으며, Denis등(22)이 548명의 환자를 대상으로 평균적으로 4주간의 후각 훈련 및 visual stimulation을 시행 후 VAS를 이용하여 2점 이상의 점수 증가의 경우를 후각 기능의 호전으로 정의하여 분석 하였을 때, 이의 치료를 28일이상 시행 한 군에서는 73.3%의 회복률을 보였으나, 28일 미만으로 시행 한 군에서는 59%에서만 호전을 보여, 28일 이상의 치료가 중요함을 제시한 바 있다. 이외에도 본 연구자들에 의하여 시행 된 연구에 따르면, COVID-19 감염 이후 후각 저하가 3개월 정도 지속 된 환자 24명을 대상으로 8주간의 후각 훈련을 시행 하였으며, 이 중 10명만이 외래로 재방문 하여 이 환자들에서 VAS, 및 Korean version of the Questionnaire of Olfactory Disorders (QOD)를 이용한 주관적인 후각의 호전 정도와 CC-SIT을 이용 한 객관적인 후각 저하의 호전 정도를 분석한 결과, 평균 CC-SIT점수의 호전 정도는 치료 전 후를 비교 하였을 때 통계적으로 유의하게 호전 됨을 확인 할 수 있었으며, 이중 70%의 환자에서 후각이 정상화 됨을 확인 할 수 있었다. 하지만, 주관적인 후각 기능의 호전 정도는 통계학적인 유의성을 확인하지는 못하여 더 많은 환자를 대상으로 후각 훈련 후 후각 기능의 호전 정도를 평가하는 연구가 시행될 필요성이 있음을 확인하였다.(13)

이외에도 zinc의 투여를 통한 후각 저하의 호전 여부를 분석한 연구에 따르면, COVID-19감염 후 후각 저하가 발생한 군과 그렇지 않은 군에서 혈중 zinc level의 차이를 보이지는 않았으나, zinc를 투여한 군에서 후각 저하가 회복되는 기간이 더 짧음을 확인하여 이의 투여가 이득을 보임을 발표하였다.(23) 하지만 이 연구는 후각의 정도를 문진을 통한 의사의 주관적인 판단에 의존한 연구로써 결과를 적용하는데 한계가 있을 것이라고 생각 한다.

결론: COVID-19 감염 후 발생한 후각 저하의 치료는 아직 정확히 확립된 바는 없으나, 후각 훈련을 시행하는 것은 risk와 benefit을 따져 보았을 때, 이점이 있을 것으로 판단이 되어 이를 시행하는 것은 큰 이견이 없을 것이라고 생각 한다. 하지만 국소 및 경구 스테로이드의 투여는 아직 그 결과가 일관되지 않으며, 이의 사용에 대한 의견도 분분한 상황으로, 잘 설계된 연구를 통하여 이의 적용여부를 명확히 하는 것이 후각 저하의 치료에 도움이 될 것이라고 생각 한다.

참고 문헌

• Organization WH. [Available from: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
• Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13.
• Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
• Borsetto D, Hopkins C, Philips V, Obholzer R, Tirelli G, Polesel J, et al. Self-reported alteration of sense of smell or taste in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis on 3563 patients. Rhinology. 2020;58(5):430-6.
• Seo MY, Seok H, Hwang SJ, Choi HK, Jeon JH, Sohn JW, et al. Trend of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients in a Quarantine Facility. J Korean Med Sci. 2020;35(41):e375.
• Saniasiaya J, Islam MA, Abdullah B. Prevalence of Olfactory Dysfunction in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Meta-analysis of 27,492 Patients. Laryngoscope. 2021;131(4):865-78.
• Kim GU, Kim MJ, Ra SH, Lee J, Bae S, Jung J, et al. Clinical characteristics of asymptomatic and symptomatic patients with mild COVID-19. Clin Microbiol Infect. 2020;26(7):948 e1- e3.
• Lee Y, Min P, Lee S, Kim SW. Prevalence and Duration of Acute Loss of Smell or Taste in COVID-19 Patients. J Korean Med Sci. 2020;35(18):e174.
• Altundag A, Saatci O, Sanli DET, Duz OA, Sanli AN, Olmuscelik O, et al. The temporal course of COVID-19 anosmia and relation to other clinical symptoms. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021;278(6):1891-7.
• Amer MA, Elsherif HS, Abdel-Hamid AS, Elzayat S. Early recovery patterns of olfactory disorders in COVID-19 patients; a clinical cohort study. Am J Otolaryngol. 2020;41(6):102725.
• Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Beckers E, Mustin V, Ducarme M, Journe F, et al. Prevalence and 6-month recovery of olfactory dysfunction: a multicentre study of 1363 COVID-19 patients. J Intern Med. 2021.
• Printza A, Katotomichelakis M, Metallidis S, Panagopoulos P, Sarafidou A, Petrakis V, et al. The clinical course of smell and taste loss in COVID-19 hospitalized patients. Hippokratia. 2020;24(2):66-71.
• Seo MY, Choi WS, Lee SH. Clinical Features of Olfactory Dysfunction in COVID-19 Patients. J Korean Med Sci. 2021;36(22):e161.
• Lerner DK, Garvey KL, Arrighi-Allisan AE, Filimonov A, Filip P, Shah J, et al. Clinical Features of Parosmia Associated With COVID-19 Infection. Laryngoscope. 2022;132(3):633-9.
• Rashid RA, Zgair A, Al-Ani RM. Effect of nasal corticosteroid in the treatment of anosmia due to COVID-19: A randomised double-blind placebo-controlled study. Am J Otolaryngol. 2021;42(5):103033.
• Singh CV, Jain S, Parveen S. The outcome of fluticasone nasal spray on anosmia and triamcinolone oral paste in dysgeusia in COVID-19 patients. Am J Otolaryngol. 2021;42(3):102892.
• Abdelalim AA, Mohamady AA, Elsayed RA, Elawady MA, Ghallab AF. Corticosteroid nasal spray for recovery of smell sensation in COVID-19 patients: A randomized controlled trial. Am J Otolaryngol. 2021;42(2):102884.
• Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate nasal spray in the treatment of patients with COVID-19 olfactory dysfunction: A randomized, double blind clinical trial. Int Immunopharmacol. 2021;98:107871.
• Vaira LA, Hopkins C, Petrocelli M, Lechien JR, Cutrupi S, Salzano G, et al. Efficacy of corticosteroid therapy in the treatment of long- lasting olfactory disorders in COVID-19 patients. Rhinology. 2021;59(1):21-5.
• Le Bon SD, Konopnicki D, Pisarski N, Prunier L, Lechien JR, Horoi M. Efficacy and safety of oral corticosteroids and olfactory training in the management of COVID-19-related loss of smell. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021.
• Saussez S, Vaira LA, Chiesa-Estomba CM, Bon SL, Horoi M, Deiana G, et al. Short-Term Efficacy and Safety of Oral and Nasal Corticosteroids in COVID-19 Patients with Olfactory Dysfunction: A European Multicenter Study. Pathogens. 2021;10(6).
• Denis F, Septans AL, Periers L, Maillard JM, Legoff F, Gurden H, et al. Olfactory Training and Visual Stimulation Assisted by a Web Application for Patients With Persistent Olfactory Dysfunction After SARS-CoV-2 Infection: Observational Study. J Med Internet Res. 2021;23(5):e29583.
• Abdelmaksoud AA, Ghweil AA, Hassan MH, Rashad A, Khodeary A, Aref ZF, et al. Olfactory Disturbances as Presenting Manifestation Among Egyptian Patients with COVID-19: Possible Role of Zinc. Biol Trace Elem Res. 2021.